十年的全基因组关联研究正在推进新的发现诞生——通过检测遗传突变，科学家将揭开疾病发生的根源，并为精准医疗铺平道路
原文标题：After a decade of genome-wide association studies, a new phase of discovery pushes on
原文副标题：By probing genetic variation, scientists continue to unearth the roots of disease and pave the way for precision medicine
译者：温继晨
追寻常见疾病的遗传根源，本质上是为了更好地预防与治疗疾病。由于我们无法得知疾病发生的根本原因，当今用于治疗常见疾病的药物遵从对症下药，而非针对发病根源。拿糖尿病举例，常见的治疗方式是使患者控制较低水平的血糖，但是这种方法无法解决导致胰岛素β细胞受损或胰岛素抵抗（胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降）的根本功能障碍。
通过研究揭示疾病的生物机制，进而发现常见遗传性疾病的基因根源，这种思路能够为准确识别患病风险较高的人群、更好的预防策略以及副作用更少的更有效治疗方法提供新范式。
基于这样的理念，全世界的科学家在过去十年开展了数以千计的GWAS研究，旨在揭示人群中常见遗传突变如何影响表型形状，例如身高、血液胆固醇水平或是增加疾病的发展例如癌症、代谢、自身免疫病、精神类疾病等。
尽管有批评指出GWAS既没有带来太多预测价值也没有充分解释疾病的遗传性，但这种方法的强大之处在于，也是它的根本目标，能够理揭示复杂疾病的生物学根源。GWAS的功能强大部分源自该方法能够无偏揭示基因组上的遗传变异易感位点，而不需要任何性状或疾病的先验知识，这进一步意味着GWAS能够揭示先前未能发现却很重要的生物机制或通路，这些的新知识未来或许会成为新药物的靶点。
基于全球的有力合作，以及开创性的实验方法与过去十年发展出的强大的统计学工具，所完成的GWAS研究产生了大量数据与新见解。自2007年以来首个大规模GWAS研究工作发表以来，包括由博德研究所与哈佛大学主导开展，数以千计的GWAS工作诞生，研究了成千的遗传区域与数百种疾病或性状的关联性。
博德研究所的研究人员发现了数亿数百个与II型糖尿病、新赞并、炎症性肠病、类风湿关节炎、多发性硬化症、自闭症、精神分裂症、双相情感障碍相关联的遗传位点突变。
当然，研究将不止步于此。由于GWAS的结果仅仅解释了遗传变异与疾病的相关性，而不是两者的因果关系。因此，最准确低说，GWAS应被视为寻找所有可能假设的手段，突出了可能携带导致疾病的遗传变异位点，而非证明或否定遗传变异在疾病发展中的作用，知识这些假设需要进一步被证明。
科学家必须进一步在GWAS命中区域中筛选与疾病或性状存在因果的变异位点并深入研究它们是如何改变基因-蛋白质-细胞-组织功能的。这样的新知识可以指导针对特定疾病药物靶点的发现，使我们更接近在人类基因组计划的初衷——从基因组的视角改善人类健康。
与其说是改善人类健康的捷径，GWAS更像是一次漫长的旅程，在这趟旅程中，“分子探险者”已经取得了巨大机制那还能。尽管世界各地的研究人员仍如火如荼进行着GWAS研究，但是他们也正在转变思路，进入下一个、可能更加困难的阶段——揭示与疾病相关联的遗传突变的生物学后果，并将新见解应用至治疗方法。
“现在发现基因关联相对来说比较直接，但是从关联到功能的转变则要困难得多。”马萨诸塞州总医院（MGH）糖尿病部门主任、哈佛医学院（HMS）副教授以及布罗德研究所成员何塞·弗洛雷斯表示。他在布罗德还共同指导代谢项目，并领导了与2型糖尿病和相关特征有关的GWAS工作。“揭示因果突变然后从机制到疾病发生机理的跨越是一条非常费力的道路，但最近的研究在这个重要领域取得了巨大进展。”
GWAS不是获取常见疾病重要生物通路的唯一方法，但它是其他策略（如全基因组测序和分析罕见变异）的有力补充。通过编制规模越来越大的研究人群、改进分析方法，并追求GWAS结果的功能角色，基因组学研究人员继续推动我们通过挖掘DNA所能获得的知识边界。
建立在人类基因组计划之上的变革
通过检测人群中的遗传变异来揭示常见疾病的根源的想法可以追溯到20世纪末期，当时的遗传学研究人员首次观察到常见DNA变异的蛛丝马迹。所有人类拥有99.9%相同的基因组，随着人类基因组计划的即将完成，研究人员越来越对剩余人与人之间差异的0.1%基因组信息感兴趣，这之中主要是单核苷酸多态性SNPs。在人类基因组的30亿个核苷酸中，约有1000万的SNP，这意味着单核苷酸发生替换的位点至少以两种或两种以上常见的形式出现。
小记：上周的两次表观遗传学课程，分别听讲了张毅老师、李国红老师的讲授，张毅老师是表观遗传学DNA修饰、组蛋白修饰的泰斗，而李国红老师则是30nm染色质结构的专家，两位老师的共同点都是瞄准一点发力，经过几十余年的刻苦钻研才取得了这样的成果，我的导师早前也在组会上跟我们提及，他在博德研究所认识的很多学者都是一辈子专注一种疾病的发生，倾尽全力解析发病机制与临床应用，我很庆幸这样的科学思想上的启蒙在去年大四的时候就有所接触，再经过一年的自己在现在领域的实践以及一个月以来课程的修读，配上两位老师产生的火花，让我想了解我现在所研究领域的历史与终极目标，我们这个子领域的终极圣杯是什么，在查找资料的过程中找到了这篇博德研究所在2017年发布的文章，讲述了暨GWAS研究诞生10年所取得的成果，虽然时隔6年，未来不久即是GWAS研究诞生的20年，但仍值得一读。